2023年7月以來，中國各地肺炎支原體的感染率逐月攀升，逐漸引起了大眾的關(guān)注，這個小小的病原體也從不被人注意的角落走到了大眾的視野前。面對細(xì)菌病毒，大家都非常熟悉，那么，肺炎支原體是細(xì)菌嗎？還是病毒？它究竟是怎樣的一個病原？今天，就讓我們一起來了解這種特殊的病原體吧。
肺炎支原體的發(fā)現(xiàn)
說到肺炎支原體之前，我們要先提到一種臨床綜合征“非典型肺炎”。上個世紀(jì)40年代，臨床醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)了一些得了肺炎的病人，患者有頭痛、發(fā)熱、咳嗽等肺炎的臨床表現(xiàn)，但是臨床樣本無用常規(guī)的細(xì)菌革蘭氏染色以及培養(yǎng)的方法進(jìn)行檢測和鑒定。鑒于當(dāng)時無法明確究竟是什么病原引發(fā)的，為了將其與傳統(tǒng)的也就是典型的細(xì)菌性肺炎相區(qū)別，故將其命名為“Atypical Pneumonia”1942年，美國科學(xué)家伊頓Eaton等人用收集自78例非典型肺炎患者的呼吸道樣本感染大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)了肺炎的表現(xiàn)，他認(rèn)為這是一種“Atypical pathogen”，并將其命名為“伊頓因子”。在后來的很長一段時間內(nèi)，臨床醫(yī)生和科學(xué)家們都認(rèn)為伊頓因子是一種流感樣病毒，雖然科學(xué)家們發(fā)明了很多的檢測這種非典型病原體的檢測方法，但是伊頓因子的神秘面紗一直沒有被揭開。直至1961年，美國科學(xué)家在含有馬血清和酵母的培養(yǎng)上培養(yǎng)出了這種病原體，這種長得像“油煎蛋”菌落的病原終于被揭開了神秘的面紗。在1962年，這種多年來被誤認(rèn)為是流感樣病毒的“伊頓因子”終于有了自己的名稱-肺炎支原體。
首都兒科研究所曹玉璞教授是國內(nèi)肺炎支原體研究的先驅(qū)者
讓我們再將目光放回到上世紀(jì)70年代的中國，這個時期，我國的醫(yī)學(xué)水平還較為落后，針對肺炎支原體，國內(nèi)的研究還處于零的階段。1977年，時任首都兒科研究所細(xì)菌學(xué)研究室主任的曹玉璞教授臨危受命，主持衛(wèi)生部“小兒肺炎支原體感染”的研究課題，開始了肺炎支原體的相關(guān)研究。她從丹麥引進(jìn)了肺炎支原體國際標(biāo)準(zhǔn)菌株，參考文獻(xiàn)自行研制了國內(nèi)肺炎支原體培養(yǎng)基，首次在我國建立了肺炎支原體培養(yǎng)方法。1979年，一名患肺炎伴嚴(yán)重貧血患兒引起了大家的關(guān)注，這位血色素只有6g的患兒讓臨床大夫們的不知如何下手。曹玉璞教授查閱國內(nèi)外資料，直覺這是肺炎支原體感染，于是她帶領(lǐng)科室成員驅(qū)車100公里趕到患兒住所進(jìn)行采樣，從血清學(xué)和病原學(xué)兩方面確診了這例患兒支原體肺炎的診斷，并從患兒的咽拭子標(biāo)本中分離出的我國第一株肺炎支原體臨床株。這讓大家對肺炎支原體又有了新的認(rèn)識，自此，我國對肺炎支原體感染的研究也邁入了高速發(fā)展的階段。
曹玉璞，首都兒科研究所，微生物學(xué)家，1920-2017
肺炎支原體的形態(tài)與結(jié)構(gòu)
自1962年肺炎支原體被發(fā)現(xiàn)以來，國內(nèi)外的學(xué)者對其做了大量的研究，它的真實面貌也逐漸展現(xiàn)在了我們的面前。眾所周知，細(xì)菌一般都有典型的細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)。但令人驚訝的是，雖然肺炎支原體也是細(xì)菌，但它卻沒有最外層的細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)。而且它的細(xì)胞大小只有0.1-0.2um，相當(dāng)于一根頭發(fā)直徑的六百分之一。由于它的大小比正常的細(xì)菌小的多，很難用普通光學(xué)顯微鏡觀察到。如果將它放在電鏡下進(jìn)行觀察，就會發(fā)現(xiàn)這種病原體具有一個典型的尖端樣的結(jié)構(gòu)，我們將其稱之為“粘附細(xì)胞器”。不要小看這個結(jié)構(gòu)，這可是肺炎支原體致病的重要武器，它通過這種吸盤樣的尖端樣結(jié)構(gòu)牢牢粘附在人體的呼吸道表面，還可以像蚯蚓一樣在呼吸道細(xì)胞表面進(jìn)行滑行，從細(xì)胞攝取營養(yǎng)并進(jìn)行對呼吸道細(xì)胞造成損傷，同時也讓其很難被清除，進(jìn)而導(dǎo)致慢性感染。因此，肺炎支原體通常通過有癥狀患者密切接觸后通過“呼吸道飛沫”傳播。肺炎支原體可引起任何年齡人群的感染，是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體。
肺炎支原體的生長與繁殖
病原體都要進(jìn)行生長和繁殖來不斷壯大和擴(kuò)散自己，肺炎支原體也不例外。這種狡猾的微生物有自己獨特的生存方式?？茖W(xué)家們在1996年完成了肺炎支原體的基因組測序工作，發(fā)現(xiàn)它的基因組大小只有大腸桿菌的五分之一。在進(jìn)化的過程中，肺炎支原體把自己的基因組精簡到了極致，僅僅保留了維持基礎(chǔ)生命代謝所需的基因，這也導(dǎo)致了這種小巧的病原體無法獨立在體外生存，必須要寄生在我們?nèi)梭w的細(xì)胞上?？茖W(xué)家們需要提供營養(yǎng)非常豐富的培養(yǎng)基才能在體外對它進(jìn)行培養(yǎng)，這也是肺炎支原體體外生長極為緩慢的原因--普通的細(xì)菌15分鐘就可以繁殖一代，肺炎支原體1-6h才繁殖一代。這種苛刻的培養(yǎng)條件和緩慢的生長速度令廣大臨床醫(yī)生們也深感無奈，這也是其在被發(fā)現(xiàn)后的20年才被人工培養(yǎng)出來的重要原因。
肺炎支原體的致病機(jī)制與治療
每種病原菌都有自己的“利器”來進(jìn)行攻擊，肺炎支原體在粘附在人類的呼吸道上皮細(xì)胞后，首先與呼吸道的細(xì)胞膜發(fā)生融合，通過自己的各種水解酶，核酸酶對造成損傷細(xì)胞，同時，肺炎支原體可以產(chǎn)生一些毒素類蛋白或者細(xì)胞因子，如一種叫做CARDS的社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素等，直接對細(xì)胞造成損傷。由于肺炎支原體研究的起步較晚，目前還有許多潛在的致病機(jī)制等待探索。前面我們提到，肺炎支原體缺乏細(xì)胞壁成分，這也就導(dǎo)致了目前市場上針對細(xì)胞壁的治療藥物無法發(fā)揮作用，例如β內(nèi)酰胺類抗生素等。因此，只有大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和喹諾酮類抗生素可以用于治療。
肺炎支原體的實驗室診斷
實驗室檢測能幫助我們判斷是否有肺炎支原體感染，對于細(xì)菌來講，培養(yǎng)法是檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能在培養(yǎng)基上看到菌落是最直接的證據(jù)。但如上所說，肺炎支原體的生長速度極為緩慢，通常臨床標(biāo)本從培養(yǎng)到看到細(xì)菌的生長需要2-3周甚至更長的時間，因此，這種方法雖然是金標(biāo)準(zhǔn)，但是在臨床檢測上是無法應(yīng)用的，目前大多數(shù)用于科學(xué)家開展研究使用。
目前在大多數(shù)的基層醫(yī)院開展的肺炎支原體的檢測方法是血清學(xué)檢測方法，也就是我們在檢測報告單上經(jīng)?？吹降摹胺窝字гwIgM陽性/陰性”的檢測結(jié)果了。這種檢測方法主要是是針對肺炎支原體感染后產(chǎn)生的抗體進(jìn)行檢測，由于操作簡便，采集指尖血就可以檢測，是目前肺炎支原體主要的檢測方法，但是由于抗體的產(chǎn)生通常需要兩周左右，所以存在許多肺炎支原體感染的病例在感染后的前兩周內(nèi)由于還沒有產(chǎn)生足夠高的抗體水平，這個時候檢測抗體的時候是陰性結(jié)果，容易導(dǎo)致許多病例沒有被正確檢出。
核酸檢測是目前肺炎支原體推薦的檢測方法，這種檢測方法我們在新冠感染期間已經(jīng)非常熟悉了，采集口咽或鼻咽拭子即可用于PCR的檢測。隨著科學(xué)的發(fā)展，核酸檢測的方法操作也變得較為簡單，加之檢測的敏感性和特異性較好，PCR檢測已成為臨床上廣泛使用的診斷方法。
肺炎支原體的基因型與流行
任何生命體都不是完全一樣的。從外表來看，肺炎支原體這個大家族的成員彼此似乎沒有差異，但是科學(xué)家們對它的基因組和其他特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中一個重要的粘附蛋白-P1蛋白的差異較大。根據(jù)P1蛋白種類的不同，肺炎支原體可以被分為兩大類，我們將其稱之為1型和2型。對病原進(jìn)行分類的意義非常重要，由于我們的人體在感染不同型別的肺炎支原體后也會產(chǎn)生不同的抗體，因此，科學(xué)家們推測每隔3-7年出現(xiàn)的肺炎支原體的周期性流行可能與一個基因型向另外一個基因型的轉(zhuǎn)變有關(guān)，暴露于一個基因型可能會引起短暫的群體免疫從而清除該基因型的感染，另外一種基因型卻會趁機(jī)緩慢占據(jù)優(yōu)勢，直至演變出下一次流行。在同一大環(huán)境下，兩個基因型是可以共同流行的。
通過上面的介紹，我們對肺炎支原體是不是有了一個新的認(rèn)識呢？人類與病原微生物的多年以來一直在進(jìn)行著此消彼長的斗爭。雖然肺炎支原體比較狡猾，但是我們?nèi)祟悘?qiáng)大的免疫系統(tǒng)定能戰(zhàn)勝它！
作者：袁靜 研究員 首都兒科研究所 細(xì)菌學(xué)研究室 主任
薛冠華 研究員 首都兒科研究所 細(xì)菌學(xué)研究室 副主任
閆超 副研究員 首都兒科研究所 細(xì)菌學(xué)研究室
趙漢青 衛(wèi)生副主任技師 首都兒科研究所 細(xì)菌學(xué)研究室
